Antarafacial Mediation of Oxygen Delivery by a Phenylsulfinyl Group

Yandong Zhang†, Jun Hee Lee†, and Samuel J. Danishefsky*
J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja1107707

環状ジエノフィルとジエンとのDiels-Alder反応で得られたcisに縮環した化合物を原料として、transに縮環した化合物を得るという報告を以前紹介した。本論文はそのtrans成績体に対して、変換を試みたところ予想外の化合物が得られたという報告である。

著者らはフェニルスルフィド部位を選択的に酸化した後に、Pummerer転位を行うことでアルデヒドを得ようとこころみた。原料は速やかに消失し、反応はきれいに進行したものの目的としたアルデヒドは得られなかった。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理したところ、非常によい収率で二重結合部位がエポキシド化された化合物が得られてきた。硫黄原子はスルフィドへと還元されていたことから、エポキシドの酸素源としてはスルホキシドの可能性が考えられたが、得られたエポキシドの立体を考慮に入れると直接的な酸素原子の移動以外の反応機構が示唆された。

塩基処理の前段階の反応中間体に対してHBF4を加えたところ、アニオン交換を伴い結晶を得た。X線結晶構造解析により、中間体はビシクロ[2.2.2]のスルホニウムイオン構造をとっており、そこから反応機構としてはオレフィン部位の硫黄原子へのアタックと、カルボカチオンへのトリフルオロ酢酸アニオンの付加を伴っていることが推定できた（下図上側の中間体）。速度論的または熱力学的な要因から、この基質の場合は中間体として[2.2.2]構造のみをとっていたが、オレフィンのアタック部位としてはC7位も考えられる。そこでC8位のメチル基を水素に置換した基質を用いて反応をおこなった。C7位からのアタックと、通常のPummerer転位のいずれが優先するかは不明ではあったものの、この基質ではカルボカチオンの安定性からC7位が優先する可能性の高いことが予想された。結果としてはC7位からの巻き込みにより[3.2.1]型のスルホニウムイオン中間体が得られ（下図下側の中間体）、基質により反応経路は異なる可能性があるものの、塩基処理により同様のエポキシドが得られることが判明した。


この前例のない反応の一般性を確かめるために、いくつかの基質にて反応を行った。オレフィン部位が二置換の基質でも35%と低い収率ながらも反応が進行することがわかった。また6,6-の2環性基質以外に5,6-の系でも反応は収率よく進行した。また6,6-、5,6-のいずれの系においてもtrans縮環型の加えてcis縮環型でも収率よく生成物を得た。基質は必ずしも2環性である必要はなく、環状オレフィンである場合は反応が進行した。一方で直鎖型のオレフィンでは低収率、または痕跡量しか目的物は得られなかった。

この反応ではPummerer転位を加速させるピリジンの添加を行っておらず、ピリジンを添加した場合はアルデヒドとエポキシドの混合物、基質によってはアルデヒド優先的に得られた。この知見を活かすことで、ピリジン添加なしでエポキシドを得た後に、スルホキシドへの酸化、続くPummerer転位によりケトン／アルデヒド／エポキシドを含む高度に官能基化された、trans縮環の2環性化合物を良好な収率で取得できた。

以前の論文と併せてこれで全合成前に二つの論文が出ていることになり、Danishefskyとしては珍しい印象を受ける。彼らがどんなターゲットを目指しているのかはわからないが、Sloan-Kettering癌センター所属ではなく、Columbia大学所属の人たちによる論文のため、抗がん剤ではない純粋に構造のおもしろいターゲットなのだろう。続報を楽しみに待ちたい。

Ligand-Assisted Rate Acceleration in Lanthanum(III) Isopropoxide Catalyzed Transesterification of Carboxylic Esters

Manabu Hatano, Yoshiro Furuya, Takumi Shimmura, Katsuhiko Moriyama, Sho Kamiya, Toshikatsu Maki, and Kazuaki Ishihara*
Org. Lett., DOI: 10.1021/ol102753n

エステルの合成法としては対応するカルボン酸とアルコールの縮合、およびメチルエステルやエチルエステルなど既存エステルとアルコールを用いたトランスエステル化があげられる。前者では縮合剤由来の廃棄物やカルボン酸の溶解性が問題となることが多々ある。後者では溶解性の問題は解決されることが多いものの、立体的に込み入った2級や3級アルコールに対しても適応可能な方法論が少なく、さらに触媒量の促進剤で反応が進行する例はきわめて少ない。本報告では触媒量のランタンと適切な配位子を組み合わせることにより、3級アルコールを含む様々なアルコールに適応可能なトランスエステル化反応を発表している。

ルイス酸を促進剤としたトランスエステル化は例えば古くはSeebachらによるTiを用いた例など4族金属の利用例が多い。一方で基質一般性はあまり高いとは言えないものの、触媒量のLa(OiPr)3やLa(OMe)(OTf)2を用いた例も報告されていることから、著者らはルイス酸性と金属アルコキシドの求核性を適切な配位子によって調節することで、さらなる反応性の増大が期待できると考えた。安息香酸メチルと5-ノナノールを用いてジグリムなどの多配位型の配位子を中心に検討をおこなったところ、ジエチレングリゴールモノメチルエーテルが最適だった。さらにランタン源として用いたLa(OiPr)3の安定性の問題からか、錯体形成時間を経ることなく基質を加えた方が収率がよいことも明らかとなった。


そこで当量のエステルとアルコールを用いて基質一般性の検討をおこなった。1級、2級アルコールだけでなく、アダマンタノールのような嵩高い3級アルコールや、ステロイド骨格を有するアルコールにも適応可能であるが、フェノール誘導体には適応できない。またエステル側がα,β-不飽和型であっても望みの生成物が得られている他、α位に不斉点を有するエステルも不斉収率を損なうことなく反応が進行する。用いるエステルはピバロイル基のように嵩高いものでも問題ないようだ。さらに本手法は1級アミンや2級アミン共存下でもアルコールのみを選択的に活性化することで、アミドではなくエステルが優先的に得られる。

論文中では他の著者らによるランタンを用いた反応の想定遷移状態やESI-MSによるピークから、基質双方を活性化するランタン-ランタンの2核錯体型の遷移状態を想定している。この遷移状態ではランタンに対して配位子が2倍量必要ない気もするが、反応前に速やかに錯体を形成することでランタンの安定化に寄与しているのかもしれない。

本反応は基質はどちらも1当量のみでよく、短時間に反応が完結することから魅力的な反応である。使用しているLa(OiPr)3の安定性に不安があるものの、合成戦略上メチルエステルをベンジルエステルに変換する、塩基に非常に弱いアルコールに酢酸エチルを用いてアセチル基を導入する、ラセミ基質のジアステレオマーによる分割を行うなど、カルボン酸側、アルコール側どちらからも用途が考えられる。また著者らは引き続いて同様のコンセプトによる炭酸ジメチルやメチルカーバメートを用いたカーボネート、およびカーバメート合成についても報告している。

Regioselectivity-Switchable Hydroarylation of Styrenes

Ke Gao and Naohiko Yoshikai*
J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja108809u

C-H活性化によるアリール基のスチレンへの付加では、ルイス酸存在化によるFriedel-Crafts型のベンジル位への付加と、Heck型の末端への付加がある。前者では電子豊富な基質が通常用いられ、後者ではピリジル基やアミド基などの配向基を利用したものや多置換フルオロベンゼンなどの電子不足型の基質が用いられる。従って、形式的には２つの反応形式が存在するものの、同一の基質から二つの生成物を作り分ける例は少ないのが実状となっている。本報告ではピリジンを配向基とした基質を用いて、触媒を変えることにより二つの生成物を作り分けるという報告だ。

著者らは既にコバルト触媒を用いた内部アルキンに対するアリール基の付加反応を報告しており、本研究はその発展として開始された。実際に以前の系と類似の反応条件で反応を行った所、分岐型の生成物を高い選択性で得た。検討の途中、配位子をホスフィン型からNHC型へと変更した所、直鎖型の生成物選択的に得られることを見出した。


さまざまな基質へと反応を展開した所、電子供与基を有する基質では位置選択性は高いものの、電子供与基を有する基質では選択性の低下が見られ、トリフルオロメチル基を有する基質ではNHC配位子を用いた場合にも分岐型の生成物が主に得られた。一方でスチレン側の一般性検討では触媒による位置選択性の制御がおおむね良好だ。スチレンではなくtert-ブチル基置換のオレフィンではどちらの条件でも直鎖型の生成物が低収率で得られている。またピリジル基以外の配向基として、イミンを用いた例も検討しており、収率は低下するものの同様の条件で位置選択性を制御できることを示している。

重水素化されたピリジルベンゼンを用いた結果により、いずれの条件においてもコバルトのC-H挿入と二重結合への付加は可逆的であることが示された。従って還元的脱離が反応の律速段階であり、配位子による位置制御はこの段階で効いていることが示唆されている。またグリニャール試薬が必要なことからCo(0)が活性種であるとしている。

このような同一の基質からはじまる複数の反応経路を、反応条件を変えることにより制御するのは反応開発の一つの華である。本報告でも配位子の変更により位置選択性が劇的に変わっている点がおもしろい。グリニャール試薬が触媒に対して過剰量必要な点、基質により用いるグリニャール試薬を変える必要がある点などから、反応機構にもう少し絡んでいるような気もするので、さらなる反応機構解析が望まれる。

Copper-Catalyzed Direct Sulfoximination of Azoles and Polyfluoroarenes under Ambient Conditions

Mitsuru Miyasaka, Koji Hirano, Tetsuya Satoh, Rafal Kowalczyk, Carsten Bolm*, and Masahiro Miura*
Org. Lett., DOI: 10.1021/ol102844q

スルホキシイミンは配位子としてだけでなく、医薬品・農薬への導入も興味を持たれている部分構造である。本報告では、スルホキシイミンと、酸性度の比較的高いヘテロアリールおよびフルオロベンゼンを用いたダイレクトアリーレーションにより炭素-窒素結合を形成している。

2-フェニル-1,3,4-オキサジアゾールを用いて条件検討を行ったところ、酢酸銅(II)を触媒、K3PO4を塩基とし、空気雰囲気下、DMF中、室温にて良好な収率でカップリング体が得られることを見いだした。この種の反応は高温を必要とすることが多いことから、室温で進行する点は本方法論の特長のひとつといえる。また窒素雰囲気下では酢酸銅(II)を量論量用いた場合でもほとんど反応が進行しないことから、空気中の酸素が何らかの作用により反応を加速していることが示唆されている。


最適条件下、各種基質において反応を試みたところ、フェニル基の置換基は電子吸引基、電子供与基いずれの場合も良好な収率で目的物を与えた。また置換機としてアルキル基も許容されている。さらにスルホキシイミン側の一般性としては数は少ないもののジアリール、ジアルキル、アリールアルキルと一通りの置換パターンは示されている。他のヘテロアリール型の基質としてはベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールが示されている他、ペンタフルオロベンゼンやテトラフルオロピリジンなど電子密度を下げた基質では反応が進行する。
スルホキシイミンは硫黄原子に不斉点を導入可能な点が魅力の一つであるが、室温条件で温和に進行する本方法論では不斉収率を損なうことなく、キラルスルホキシイミンを得ている。

Catalytic Silicon-Mediated Carbon−Carbon Bond-Forming Reactions of Unactivated Amides

Shu Kobayashi*, Hiroshi Kiyohara, and Miyuki Yamaguchi
J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja108764d

「シリルエノールエーテルを求核種とする向山型の反応は、非常に信頼性の高い方法論ではあるが、塩基およびケイ素由来の化学量論量の副生成物が生じることから原子効率の観点から望ましいとはいえない。」このくだりは有機分子触媒あるいは金属触媒を用いるいわゆる直接的な反応における背景の枕詞として用いられている。しかしながら、触媒量のケイ素試薬のみで反応が進行する方法論が開発されたなら、事前に求核種を調製することに由来する安定感からは遠ざかることになるが、原子効率の弱みはなくなる。本報告はシリルトリフレートを触媒とし、単純アミドを求核種とした直接的マンニッヒ型反応に関するものだ。

シリルエノールエーテルを用いたアルドール反応やマンニッヒ型反応では反応後には、酸素-ケイ素結合、あるいは窒素-ケイ素結合が形成されるため、触媒量のケイ素にて反応を進行させるにはこういったヘテロ原子-ケイ素結合を切断する必要がある。著者らは恐らくより切断が容易と考えられる窒素-ケイ素結合に注目し、マンニッヒ型反応にて検討を開始することとしたのだろう。アセトフェノンを基質として、触媒量のシリルトリフレートとピリジンを用いてイミン窒素上の活性化基を検討した所、Ts基を用いると触媒回転が起きることがわかった。さらに塩基をトリエチルアミンへと変更し、α位の酸性度が低いアミドを基質とした所、反応が進行し良好な収率でマンニッヒ体を得た。エステルやチオエステルでは反応が進行しないことから、α位の酸性度とカルボニル酸素のルイス塩基性のバランスが重要であることがわかる。最終的には嵩高いTIPSOTfを触媒として5 mol%用いるだけでTsイミンへの付加が定量的に進行した。


基質一般性を検討した所、種々の芳香族イミン、脂肪族イミンへの付加が定量的に進行した。アミドをラクタムへとしたところ、反応性の低下が見られたが共触媒としてCuOTfを添加すると高い収率、ジアステレオ選択性で目的物が得られた。さらに初期的な段階ではあるが、CuOTfにキラルリン配位子を組み合わせることで中程度の不斉誘起も実現している。

本論文の肝は、アミドのケイ素エノラートを経て反応が進行していることであり、著者らもそのことを示すべく様々な実験系を試みている。しかしNMRなどによる直接の観測には至っておらず、反応条件では窒素原子からの押し出しによるイミノエーテル塩を単離するだけである。著者らは、1) 別途調製したアミドエノラートでは反応が進行するが、低ジアステレオ選択性であること、2) イミノエーテル塩では反応が進行しないが、塩基を加えると高ジアステレオ選択的に反応が進行すること、などの実験結果から系中では低濃度のアミドエノラートが生成し、非環状型の遷移状態を経て反応が進行していると主張している。

アミドのエノラートは安定性が低いことが多く、通常C-エノラートとO-エノラートの混合物であると言われていることから、反応機構解析には相当の時間をかけていることが推察されるが、最終的にはかなり説得力のあるデータを提示しているあたり、さすがである。不斉収率の向上にあたってはスルホニル基を調整するのが最短だろうが、キラルケイ素エノラートができたらおもしろそうだ。

Stereospecific Nickel-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Alkyl Ethers

Buck L. H. Taylor, Elizabeth C. Swift, Joshua D. Waetzig, and Elizabeth R. Jarvo*
J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja108547u

ベンジル位やカルボニルα位のような活性炭素-ヘテロ原子結合への遷移金属触媒を用いたカップリング反応は、近年G.C.Fuなどがニッケル触媒を用いた触媒的不斉反応を精力的に報告している。Fuらの報告ではラセミの基質からラジカル型の反応機構により進行すると考えられており、原料の立体配置情報は生成物へと転写されない。本報告では、キラルなベンジルエーテルを基質としたニッケル触媒による熊田-玉尾型のカップリングで、立体反転を伴ってグリニャール由来のアルキル基を導入している。

まずラセミのベンジルエーテルを基質として、二座型のリン配位子を中心に検討を行ったところ、rac-BINAPの利用が最適で、基質によってはDPEphosやXantphosの方がよい結果を与えた。本反応では、ベンジル位への挿入の後に競合するβ脱離が最大の副反応となるが、その副生成物を添加剤として添加すると反応が抑制されることがわかった。特にスチレンを20mol%添加した際には2割弱の変換率にとどまっており、触媒へと作用することで反応を阻害していることが示唆される。


見出した条件をもとに、種々のキラルαーエチルベンジルエーテルについて、メチルグリニャール試薬によるメチル化を行っている。反応は完全な立体反転を伴い、良好な収率で、不斉収率を損なうことなく目的物が得られている。エーテル部位としてはメチルエーテルのみならず、ベンジルエーテルも許容されるようだ。また著者らは本反応をジアリールメチルメチルエーテルを基質として、キラルジアリールエタン合成へと適応しており、いくつかの生理活性物質合成を行っている。後者の型の基質ではβ脱離が起こりえないが、収率の面では前者のアルキル置換の基質と同程度である。

本文中でも述べられているが、キラル2級アルコールの合成法はケトンの不斉還元をはじめとした種々の方法論が確立されており、それを原料とできる点は本方法論の強みといえるだろう。一方で論文中ではグリニャール試薬はメチル基のみが用いられており、複雑な分子の構築には不安が残る。またグリニャール試薬を2等量用いる点も弱みの一つであり、これが反応機構からして2等量必須なのか否かを含めた続報での議論が求められるだろう。

参考）
ナフトール塩を用いたクロスカップリング反応

Facile Dearomatization of Nitrobenzene Derivatives and Other Nitroarenes

Dr. Sunyoung Lee, Dr. Isabelle Chataigner, Prof. Serge R. Piettre
Angew. Chemie Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201005779

その安定性ゆえに芳香族化合物の芳香族性を崩すような反応を行うには、金属触媒などによる活性化を必要とする場合が多い。本報告ではアゾメチンイリドと芳香族二重結合との[3+2]環化反応を金属触媒なしに進行させている。電子不足オレフィンとしてニトロ基で置換された芳香族を用いているのがポイントである。

前述のようにニトロベンゼンを電子不足2π系に用いることにし、反応性が高いと考えられる不安定型のアゾメチンイリドを4π系として反応を試みた。しかしイリドの二量化が見られるのみで望みの環化体は得られなかった。そこでさらなる反応性向上を期待してm-ジニトロベンゼンを2π系として用いている反応を行った。するとイリド2分子とジニトロベンゼンが反応した生成物がよい収率で得られた。この結果から最初の芳香族性を崩す反応には2つのニトロ基による強力な活性化が必要であるが、2回目の反応は速やかに進行したことがわかる。


続いてニトロ基ともう1つ別の電子吸引基を有する基質で反応を行ったところ、エステルのような電子吸引基でも反応が進行することがわかった。さらに1-ニトロナフタレンでも反応は進行し、2-ニトロチオフェンのようなヘテロ芳香族でも生成物を得た。後者の場合には1分子のイリドが付加したのみの生成物が得られている。1-ニトロナフタレンが反応することから、反応にあたってはニトロベンゼンよりも少しだけ反応性が高いだけでよいことが想定される。イリド生成に用いているTFAの役割であるが、ニトロベンゼンが強酸中でも安定であることから、当初の想定通りにイリド生成にのみ作用しているとして、著者らは協奏的、あるいは段階的な機構を提唱している。

ジニトロベンゼンでは使い勝手が悪いだろうが、1-トシルピロールやキノリンNーオキシドなどの複素環を用いた例は、比較的小さい分子中に複数の窒素原子が適度な距離に配置されることになり、おもしろい骨格に感じられる。