Catalytic Silicon-Mediated Carbon−Carbon Bond-Forming Reactions of Unactivated Amides

Shu Kobayashi*, Hiroshi Kiyohara, and Miyuki Yamaguchi
J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja108764d

「シリルエノールエーテルを求核種とする向山型の反応は、非常に信頼性の高い方法論ではあるが、塩基およびケイ素由来の化学量論量の副生成物が生じることから原子効率の観点から望ましいとはいえない。」このくだりは有機分子触媒あるいは金属触媒を用いるいわゆる直接的な反応における背景の枕詞として用いられている。しかしながら、触媒量のケイ素試薬のみで反応が進行する方法論が開発されたなら、事前に求核種を調製することに由来する安定感からは遠ざかることになるが、原子効率の弱みはなくなる。本報告はシリルトリフレートを触媒とし、単純アミドを求核種とした直接的マンニッヒ型反応に関するものだ。

シリルエノールエーテルを用いたアルドール反応やマンニッヒ型反応では反応後には、酸素-ケイ素結合、あるいは窒素-ケイ素結合が形成されるため、触媒量のケイ素にて反応を進行させるにはこういったヘテロ原子-ケイ素結合を切断する必要がある。著者らは恐らくより切断が容易と考えられる窒素-ケイ素結合に注目し、マンニッヒ型反応にて検討を開始することとしたのだろう。アセトフェノンを基質として、触媒量のシリルトリフレートとピリジンを用いてイミン窒素上の活性化基を検討した所、Ts基を用いると触媒回転が起きることがわかった。さらに塩基をトリエチルアミンへと変更し、α位の酸性度が低いアミドを基質とした所、反応が進行し良好な収率でマンニッヒ体を得た。エステルやチオエステルでは反応が進行しないことから、α位の酸性度とカルボニル酸素のルイス塩基性のバランスが重要であることがわかる。最終的には嵩高いTIPSOTfを触媒として5 mol%用いるだけでTsイミンへの付加が定量的に進行した。


基質一般性を検討した所、種々の芳香族イミン、脂肪族イミンへの付加が定量的に進行した。アミドをラクタムへとしたところ、反応性の低下が見られたが共触媒としてCuOTfを添加すると高い収率、ジアステレオ選択性で目的物が得られた。さらに初期的な段階ではあるが、CuOTfにキラルリン配位子を組み合わせることで中程度の不斉誘起も実現している。

本論文の肝は、アミドのケイ素エノラートを経て反応が進行していることであり、著者らもそのことを示すべく様々な実験系を試みている。しかしNMRなどによる直接の観測には至っておらず、反応条件では窒素原子からの押し出しによるイミノエーテル塩を単離するだけである。著者らは、1) 別途調製したアミドエノラートでは反応が進行するが、低ジアステレオ選択性であること、2) イミノエーテル塩では反応が進行しないが、塩基を加えると高ジアステレオ選択的に反応が進行すること、などの実験結果から系中では低濃度のアミドエノラートが生成し、非環状型の遷移状態を経て反応が進行していると主張している。

アミドのエノラートは安定性が低いことが多く、通常C-エノラートとO-エノラートの混合物であると言われていることから、反応機構解析には相当の時間をかけていることが推察されるが、最終的にはかなり説得力のあるデータを提示しているあたり、さすがである。不斉収率の向上にあたってはスルホニル基を調整するのが最短だろうが、キラルケイ素エノラートができたらおもしろそうだ。

Development of Binaphthyl-Based Chiral Dienes for Rhodium(I)-Catalyzed Asymmetric Arylation

Ziping Cao and Haifeng Du*
DOI: 10.1021/ol1008087

キラルジエン型配位子といえば、本論文の導入部にも記載があるように林先生とCarreiraの研究が先駆的だ。これらを始めとするジエン型配位子は構造的に強固であるものが多いが、著者らはオレフィン部位に柔軟性を持たした配位子を用いた研究を展開しており、本論文は母骨格としてビナフチル骨格を用いた配位子の不斉反応への適応例である。

モデル反応としては、ロジウム触媒によるアリールボロン酸のスルホニルアルドイミンへの付加を選択している。率直に言って、収率、不斉収率とも改善の余地を残しているが、活性化基であるスルホンアミドを高収率で除去できることを示している点が個人的にはポイントが高い。ジメチルアミノ基のついた少し特殊なタイプの官能基だからこそ、こういった点は評価できる。



不斉収率の向上には、例えば3,3'位の修飾だけでなく、6,6'位に置換基を導入することで何らかの向上が見られる可能性もあるだろう。
本論文は反応開発という点では特筆すべき点はないものの、柔軟性を有するジエン型配位子というコンセプトが意外であったのでとりあげてみた。既存の考えに固まって見てしまうと、あまり不斉収率が出るような気がしないデザインであるが、こういった殻を破ってみる発想と実行力も大事なんだろう。

Asymmetric Rh(I)-Catalyzed Addition of MIDA Boronates to N-tert-Butanesulfinyl Aldimines

Katrien Brak and Jonathan A. Ellman
DOI: 10.1021/jo100318s

Ellmanグループといえばtert-ブチルスルフィニルイミンを用いたキラルアミン合成を精力的に研究している。本報告ではロジウム触媒を用いたアルケニル基のイミンへの付加反応であるが、アルケニル源を以前に報告していたKBF3RではなくMIDAを用いた所、収率の面で優れていることがわかったというものだ。
MIDA(N-methyliminodiacetic acid)は最近急速に広まっているホウ酸源である。特徴としてはカラム生成可能なほどの安定性を持ちながら、容易に調製可能な点であり、さらにアルドリッチ社から様々な誘導体が購入可能となりつつある。以前のカリウム塩をアルケニル源とした場合には、反応条件下において分解／二量体化などの副反応が進行してしまい低収率に終わるものがあった。そこで今回、より安定なMIDA誘導体を用いて検討を行うに至ったようだ。



反応はH2O/dioxaneの2層系で行われており、MIDAから徐々にホウ酸が放出されることで反応が進行することになる。このため、加水分解のおきにくい芳香族イミンでは高収率にて反応が進行するものの、容易に加水分解の起きる脂肪族イミンでは思うように反応が進行しないという欠点を有している。
触媒的不斉反応の進歩が著しい現代有機化学においても、Ellmanのジアステレオ選択的な反応は依然として有用度が高く、こういった手法をきちんと抑えておくことは大事。
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参考）
Aldrichmica ActaのMIDAの総説(PDF)

Asymmetric Tandem Wittig Rearrangment/Mannich Reactions

Natalie C. Giampietro, John P. Wolfe, Prof.
10.1002/anie.201000609

α位に二つの置換基を有するカルボニル化合物のエノラートは、E/Z幾何異性体の作り分けが難しく、そのため生成物のジアステレオ選択性に難があることが多い。さらにエステルα位のpKaの高さから、エステルエノラートを用いた直接的アルドール／マンニッヒ反応の例はまだまだ少ない。
本報告は[1,2]-Wittig転位を利用して、αーヒドロキシ-αーアルキルエステルエノラートを選択的に作りマンニッヒ型反応を行うことで、立体選択的に４置換炭素を有するβアミノ酸誘導体の合成に成功している。
本反応の肝は幾何異性を制御したエノラートの生成であるが、これは恐らくヒドロキシル基によるホウ素原子へのキレーション効果によることが多いと推察される。N-アルキル（ベンジル）イミンを用いたマンニッヒ型反応は収率はやや低いものの、高ジアステレオ選択的に進行するようだ。またエノール化しやすい脂肪族アルデヒド由来のイミンについても、スルフィニル基を有するイミン前駆体を用いることでまずまずの収率で目的物を得ている。



興味深いことはイミンを用いた場合にはsyn体が取れたものの、イミン前駆体を用いた場合にはanti体が得られている点だ。著者らは環状型遷移状態と非環状型遷移状態の図を描くことで説明している。しかし、立体選択性の違いは結果としては環状／非環状の違いに起因すると思われるが、後者の場合にプロトン化されたイミニウムカチオンの立体的嵩高さをあげており塩基性条件下におけるこの状態図には疑問が残る。
また細かいけれど、この論文では不斉補助基を用いて不斉を導入しているわけで、タイトルには"Asymmetric"とあるが"Diastereoselective"が適切なのではないかと考えてしまう。いずれにせよ、まだまだ珍しいα、αー二置換のエステルエノラートを積極的に利用した反応で、その生成機構もWittig転位を利用するという興味深い論文だといえる。