Nucleophilic Fluoromethylation of Aldehydes with Fluorobis(phenylsulfonyl)methane

Xiao Shen, Laijun Zhang, Yanchuan Zhao, Lingui Zhu, Guangyu Li, Prof. Dr. Jinbo Hu
Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201006931

フルオロビス(フェニルスルホニル)メタン（FBSM)はフルオロメチル基の導入に用いられ、触媒的不斉反応を含め、様々な反応が報告されている。しかし、FBSMのアルデヒドへの付加は逆反応が優先し、付加体は得られないとされてきた。本報告では低温下、リチウム塩基を用いることでFBSMのアルデヒドへの付加を実現している。本編ではNMR実験と計算化学的手法により、著者らの主張がきれいにサポートされている。

FBSMのベンズアルデヒドへの付加をモデルとして検討を開始した所、LHMDSを塩基としてTHF中で反応を行い、-78度にて塩酸で反応を停止させると27%収率ながら付加体が得られた。-30度での処理では付加体は得られなかったことから、低温でのプロトン化が重要であることがわかる。THF/HMPA混合溶媒では付加体が得られなかったが、トルエンやジクロロメタンなど非配位性の溶媒を用いることで収率が向上した。最終的にはプロトン化を-94度でTFAを用いて行う条件が最適であった。

本条件は各種芳香族アルデヒドのみならず、脂肪族アルデヒドを用いた際にも付加体を収率よく与えることが明らかとなった。また生成物のビススルホニル部位を、一つは脱離基として、一つはスズへの交換の後にStilleカップリングを行うことで、合成化学的な有用性を示している。

本反応はプロトン化における温度が収率に大きく作用することから、著者らは19Fを用いたVT-NMR実験を行って反応を追跡した。-79度にてLHMDSを添加すると、FBSMに相当するピークは速やかに消失し、付加体のアルコキシドに相当するピークがシャープに現れてきた。ここで温度を-49度、-19度、0度、25度と徐々に昇温させていくと、-19度よりも高温ではアルコキシドのピークは消失し、複数の不明瞭なピークが現れた。興味深いことにこのサンプルを再び-79度へとすることで再びアルコキシドに相当するピークに収束した。そのサンプルをTFAを用いて-79度でプロトン化することで、付加体とFBSMに相当するピークが現れた。すなわち、本反応は高温領域では平衡条件下にあり、低温条件にすることで平衡を付加体へと偏らせることが可能となっていることが明らかとなった。
また用いる塩基をNaHMDSやKHMDSに変更すると収率が低下する点、および非配位性溶媒の方が好ましい結果を与えることから、付加後のリチウムアルコキシドの安定性が重要となっているはずだ。

フッ素以外の置換基を有するビススルホニルメタンとして、無置換のものや塩素原子置換のものを本条件で反応を行ってみた所、全く付加体が得られなかった。著者らはDFT計算により、付加後のリチウムアルコキシドがフッ素置換体の場合が最も酸素-リチウム結合の距離が短く、安定であることをその理由として挙げている。しかし、例えば反応が進行するか否かの限界値や、なぜフッ素のみが付加体を与えることに成功しているのかについては不明なままだ。気層におけるギブスエネルギー変化を計算しており、それによるとフッ素の場合のみ-2.3 kcal/molと負の値を示しことから反応が自発的に進みうることが示唆されている。

合成化学的な有用性はもう一歩というところだが、本論文の主要部は後半の反応機構解析だろう。計算による結果のみで解釈を進めて行くことは難しいが、NMR実験の結果は明瞭であり素晴らしい実験結果だと感じた。またLHMDSのような塩基を用いる場合、通常溶媒はTHFを用い、非配位性溶媒を検討する際でもトルエン程度までしか検討しないという先入観があったが、本反応のように特に塩基と反応することなくジクロロメタンを利用可能という点が、個人的には盲点だった。

Palladium-Catalyzed Allylic Fluorination

Charlotte Hollingworth, Dr. Amaruka Hazari, Matthew N. Hopkinson, Dr. Matthew Tredwell, Elena Benedetto, Dr. Mickael Huiban, Prof. Antony D. Gee, Dr. John M. Brown, Prof. Véronique Gouverneur
Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201007307

フッ化物イオンによるアリル位置換反応といえば、以前Doyleらによる塩化アリルを基質としたPd触媒／AgFによる系を紹介したが、本論文では[TBAF-(tBuOH)4]をフッ素源としたアリル位置換反応を報告している。Doyleらの例では不斉化が行われているが、本系ではPETへの応用が試みられている。

まずは2-アリールアリルカーボネートをモデル基質として検討を開始した。Pd(dba)2／PPh3／CsFの条件を用いた際に少量ながら目的のフッ素化体が得られた。そこで各種フッ化物源を検討したところ、TBAFを用いると原料が完全に消失し、アリルアルコール体が生成した。そこで無水TBAFとしてtert-BuOH和物を用いたところ、アリルアルコール体はやはり生成するものの、フッ素化体も30%収率で得られた。続いて脱離基の検討を行ったところ、p-ニトロベンゾイルオキシ基の場合にほぼ定量的にフッ素化体が得られることが明らかとなった。


各種基質で検討を行ったところ、2-アリール置換プロペニルのみならず3-アリール置換プロペニル（シンナミル）型の基質でも反応が良好に進行することがわかった。特にシンナミル型のフッ化物は室温でも徐々に分解することが知られており、本系の穏和さが伺える。しかしながら、いずれの基質においてもアリール基によるπ-アリル中間体の安定効果が必要であることが、適応可能基質を狭めている。またジエンが生成しうるような基質では、副反応も少量ではあるが問題となるようだ。論文の最後では本反応が短時間で完結することを活かして、[18F]によるラベル化も行っている。[18F]TBAFを用いたラベル化では脱離基はp-ニトロベンゾイルオキシよりもメチルカーボネートの方が良好な結果を与えるようで、この結果は解釈が難しい。

Doyleらの系では脱離基は塩素原子でフッ化銀との組み合わせが肝であったたため、本系のようなエステルやカーボネート型の脱離基では反応が進行しなかった。そのため二つの系がうまく相補的に働いているとも言える。本系の今後の課題としては、やはりもう少し基質一般性を広げることが一番の課題となるが、これには配位子の検討が近道のように思える。

Palladium-Catalyzed Asymmetric Synthesis of Allylic Fluorides

Matthew H. Katcher and Abigail G. Doyle
J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja109120n

含フッ素化合物の産業上の有用性から、C-F結合形成反応の研究は盛んに行われてきた。最近では特に温和な条件でフッ素化を行う反応の開発が注目を集めており、Ar-F結合生成がRitterらにより報告されている。彼らの報告は遷移金属錯体を用いた求電子的なフッ素化と位置付けられる。一方で求核的フッ素化の例は少なく、CsFを用いたBuchwaldらAr-F結合生成反応が数少ない成功例である。本報告ではπ-アリルパラジウム中間体への求核的なフッ素化反応を行っており、ハードな求核種フッ素アニオンとソフトな求電子種との反応が温和な条件で進行しているのが特徴だろう。

まずπ-アリルパラジウム錯体を用いた量論的な反応を用いて、適切なフッ素源の探索を行った。アルカリ金属フッ化物のような塩基性の高い試薬ではジエンが生成するのみであり、TBATのような塩基性の低いものを用いると低収率ながら目的のフッ化アリル体が生成した。検討の結果、フッ化銀を用いる条件がジエンの生成を最小限に抑え、目的物を最もよい収率で与えた。そこで触媒量のパラジウムとフッ化銀を用いて、様々なアリル化剤の検討を行ったところ、塩化アリル体がもっともよいことがわかった。これは系中で生成した塩化銀が沈殿することで、炭素-フッ素結合形成を促進しているためと考えられる。さらにこの条件にTrost型配位子を用いることで良好な不斉収率でフッ化アリル体が得られることを見出した。


様々な基質を用いて反応をおこなったところ、エーテル、アミド、エステルなどの置換基を有する基質で高い収率、不斉収率を与えるのを始めとして、通常フッ素アニオンと反応しやすいシリルエーテルを有する基質でも中程度の収率、高い不斉収率で目的物が得られている点は特筆すべきだろう。アリルカーボネートでは反応が進行しないことから、アリル位に塩素原子とカーボネートを有する基質では塩素原子選択的に反応している点もおもしろい。また対照実験により、生成物のフッ化アリルは反応条件での分解やエピマー化は起こさないことを確認している。

反応形式としては珍しいものの、アリル位の脱離基に塩素原子を用いている（これもそこまで珍しくはない）以外は触媒も配位子も一般的であり、これまで発表がなかったのが不思議な感じのする報告であった。

Nucleophilic Perfluoroalkylation of Imines and Carbonyls

G. K. Surya Prakash*, Ying Wang, Ryo Mogi, Jinbo Hu†, Thomas Mathew and George A. Olah
DOI: 10.1021/ol100918d

フッ素化合物の有用性はよく語られるところであるが、トリフルオロメチル基以外の長鎖パーフルオロアルキル基を導入する方法論は実は少ない。著者らはペンタフルオロエチルフェニルスルホンとカリウムtert-ブトキシドを反応させることで、系中にて求核的ペンタフルオロエチルアニオンを生成、イミンやアルデヒド、ケトンなどへ付加させることに成功した。

以前の研究によりトリフルオロメチルフェニルスルホンとカリウムtert-ブトキシドから生成させたトリフルオロメチルアニオンがアルデヒドへと付加する反応を見いだしていたため、本報告はそのペンタフルオロエチル基への適応と基質の拡張にあたる。



反応条件を見てみると、THF中でイミンとスルホンを-78度の低温下で撹拌しつつKOtBuをゆっくりと滴下するとのことで、温度制御がシビアな反応のようだ。基質としてはエノール化しうるイミンにも一応適応可能だが、脂肪族アルデヒドでは収率が低下するようだ。またα、βー不飽和の基質に対しても1,2-付加が進行すること、キラルスルフィニルイミンに対する付加では高いジアステレオ選択性で付加が進行することも特筆すべき点だ。

基質となるスルホンもカルボン酸カリウム塩から容易に調製可能とのことで、使い勝手のよい反応に思える。

Copper-Mediated Aerobic Oxidative Trifluoromethylation of Terminal Alkynes with Me3SiCF3

Lingling Chu† and Feng-Ling Qing*
DOI: 10.1021/ja102175w

既にこのブログでも何度か取りあげているが、フッ素含有化合物群はその特徴的な物性から農薬、医薬品、材料など種々の化学において有用な化合物となりえる。
トリフルオロメチル基を導入する反応としては遷移金属ーCF３種とアリールハライドとのクロスカップリング反応や、Ruppert試薬(TMS-CF3)などの求核種を用いたカルボニル基への付加反応などがよく使われる反応だろう。本報告では、一価銅を用いた末端アルキンとRuppert試薬との酸化的カップリングを実現するという珍しい反応だ。

ヨウ化銅(I)存在下、フェニルアセチレンとRuppert試薬との反応にて条件検討を行ったところ、アセチレン同士がカップリングしたジインが得られるのみであった。このことよりケイ素から銅へのCF3基の移動が遅いと考えられるため、CuCF3種を系中にて生成させた状態を得るためにアセチレンをシリンジポンプによる定速添加を試みた。すると低収率ながら目的物が得られ、さらに配位子の検討とRuppet試薬の当量（5 equiv.)を最適化することで93％収率にまで向上した。また空気条件から酸素雰囲気下にすることで望みの反応はほとんど進行しなくなることは、Cu-CF3種の不安定性を示しているように思われる。



上記で得た最適条件下、各種アセチレンの検討を行ってみたところ、種々置換基を有する芳香族アセチレンのみならず脂肪族アセチレンでも良好な収率で目的物が得られている。特にさらなる官能基導入のあしがかりとなりうるブロモフェニル基に適応できる点は強みだろう。また２−ピリジルアセチレンは様々な分野で用いられるユニットであり有用性は高い。

想定メカニズムは提唱されているものの、反応機構解析はほとんどなされていないに等しく、今後の課題といえるだろう。反応の形式としては珍しいが生成物の有用性やインパクトに欠けるような気がしなくもないけれど、例えばアルキンへのハイドロボレーションを経れば様々な展開が可能となるだろうし、利用者の創造力しだいで面白い使い方もできそうだ。

The Productive Merger of Iodonium Salts and Organocatalysis

Anna E. Allen and David W. C. MacMillan
DOI: 10.1021/ja100748y

トリフルオロメチル基は脂溶性の増大をはじめ、その電子吸引性の大きさに起因する活性の増大など、産業的にも重要な置換基であり、その立体選択的な導入法の開発は需要が大きい。
本報告はTogni試薬という３価ヨウ素試薬とMacMillanらの有機分子触媒を用いることで立体選択的にトリフルオロメチル基の導入に成功している。
ルイス酸によるTogni試薬の開環がキーコンセプトであるが、生じるαートリフルオロメチルアルデヒドは原料のアルデヒドよりもはるかにラセミ化しやすいため、ルイス酸の選択が鍵となることが予想される。実際、種々ルイス酸を検討しており塩化銅(I)という酸素親和性はかなり低いルイス酸が選択されている。また塩化鉄(II)にtert-アミルアルコールを添加することでもeeの低下を防ぐことができることも見いだしており、生成物をアセタール化しているのだろうと考察している。



基質一般性はアダマンチルがついていても７割で目的物が取れており、立体的な許容性はありそうだ。またβ位に不斉点を有する基質にて反応を行っているが、>95:5の選択性で触媒制御により反応が進行する模様。いずれの基質においてもeeは極めて高い。
本反応は実質的にはCF3カチオン等価体の利用によるαートリフルオロメチル化であり、今後この論文を見て参入してくるグループがいっぱいあるのかなあと思ってしまう。

Difluoromethyl 2-Pyridyl Sulfone: A New gem-Difluoroolefination Reagent for Aldehydes and Ketones

Yanchuan Zhao, Weizhou Huang, Lingui Zhu and Jinbo Hu
DOI: 10.1021/ol100090r

フッ素という原子は立体的に小さいながらも最強の電気陰性度を持っており、分子内に導入することで不思議な反応性を示すことが多い。これはマテリアルから医薬品まで共通であり、それゆえ企業人はフッ素化反応の類はチェックしていることが多い。
本報告は、カルボニル基をアリールスルフォンを用いてオレフィン化する、ジュリア反応の変法としてgem-ジフルオロオレフィンを合成する反応である。



筆者らはすでにジフルオロメチルスルフォン型の分子として二つのタイプを報告しており、今回で３つ目を報告することになる。
適応基質は多くの芳香族アルデヒド／ケトンでは良好な収率を示しているが、エノラート化する基質に対しては収率が低下する傾向が見られている。
反応機構に関しては、Smiles転位を経るタイプの一般的な機構が提唱されているが、特筆すべきは生じるはずの中間体アニオンをヨウ化メチルでトラップすることに成功している点だろう。このように中間体の存在を可視化することで推定反応機構の信憑性が大幅に高まる。

参考）
・東京化成フッ素化試薬
・ジュリア反応

Superelectrophiles and the Effects of Trifluoromethyl Substituents

Matthew J. O’Connor, Kenneth N. Boblak, Michael J. Topinka, Patrick J. Kindelin, Jason M. Briski, Chong Zheng and Douglas A. Klumpp*
DOI: 10.1021/ja1001482

トリフルオロメチル基はその電子吸引性の強さから、不思議な反応性を示す分子群である．本報告もそういった類に属する反応例だ．
有機化学の基本的な教科書に記述があるように、共鳴効果などを通じてカチオン性基は電子吸引効果を示し、隣接するカチオン性基の数が増える程にその活性化効果は増すことになり、多重に活性化された求電子剤を"Superelectrophile"と呼ぶ．
本報告ではジカチオン/CF３基を有し、高度に活性化された基質がどのような反応性を示すかについて述べられている．


基本的なコンセプトはカルボニル基とピリジン窒素をプロトン酸で活性化することでジカチオンとしつつ、さらにCF３基で活性化されたような基質では何が起こるだろうか？というものだ．
そして実際に反応させてみるとおもしろい結果が得られる．


つまりベンゼン中にて室温で反応させることで、カルボニル基にフリーデルクラフツ反応が起きる．興味深いのは、メチル基置換の基質であると、生成物の3級アルコールはすぐにプロトン化され脱離し、もう一つベンゼン環が入るということ．著者らは脱離した水自体も求核種であり、CF３を有する反応性の高いカチオンとはすぐに反応して3級アルコールに戻ると説明している．
また反応をより高温で行うと、水の脱離に生じたカチオンへ、またはSn2'タイプにベンゼンが求核攻撃することでビフェニルタイプの生成物が得られている．

このようなシンプルな化学に、意外な反応性が隠されており読んでいて非常に面白い論文だ．