Fischer Indole Synthesis with Organozinc Reagents

Benjamin A. Haag, Zhi-Guang Zhang, Prof. Dr. Jin-Shan Li, Prof. Dr. Paul Knochel
Angew. Chemie. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201005319

インドール骨格は様々な天然物や合成医薬品に含まれ、それゆえパラジウムを用いる手法をはじめとして様々な方法論が開発されてきた。それでも実際の合成現場では学部レベルの教科書にも記載のある古典的なFischerインドール合成法が行われていることが多いのが実状だろう。本報告では官能基化された亜鉛試薬とジアゾニウム塩から、古典的なFischerインドール合成法と同等の中間体を経て目的のインドール環合成を行っている。古典的な方法と比べて強酸性条件下での高温を必要せず、官能基許容性の高い方法となっている。

上述のように亜鉛試薬のジアゾニウム塩への付加が平衡を介して、Fischerインドール合成と同様の中間体を与えるだろうという推論のもとに本研究は始まっている。実際に反応を行い、反応後にTMS-Clを添加しマイクロウェーブ条件で加熱する事でインドール体を収率よく得る事ができた。特に言及はないが、この閉環条件を見いだすまでには相当の検討があっただろうことは容易に推測可能だ。1級の亜鉛試薬の場合は位置選択性の問題はないが、sec-Bu基のような2級亜鉛試薬の場合には安定な多置換オレフィン中間体に由来するインドール体が選択的に得られるようだ。


見いだした条件で様々な基質を用いて反応を行った所、ニトロ基、ケトン、エステル、ヨウ化アリールなど反応性の高い様々な官能基存在下でも良好な収率で反応が進行している。これらは例えばグリニャール試薬では共存が難しい官能基群であり、亜鉛試薬を用いている利点といえる。2級亜鉛試薬の例としては対称のシクロアルカンを用いており、良好な収率で目的物を得ている。一方でこれらの基質を用いた事で、共に3置換オレフィンとなるような非対称なアルケンでは位置選択性が出ないのだろうということも推測可能だ。また芳香環上の電子が豊富な基質によってはTMS-Clの添加なしでも閉環するようだ。最後に本手法を用いて著名なNSAIDsであるインドメタシンなどを合成している。

本研究はKnochelらが精力的に進めている多官能基化された亜鉛試薬に関する研究の一環だろう。彼らの化学は他の研究者によっても様々な形で用いられており、本報告もマイクロウェーブを用いて少し使いにくい面もあるが、一つ応用例が増えたということになる。

Iron-Facilitated Direct Oxidative C−H Transformation to Alkenyl Nitriles

Chong Qin and Ning Jiao*
J. Am. Chem. Soc., DOI:10.1021/ja1070202

酸化剤と遷移金属触媒を用いてアリル位のC-H結合を直接官能基化する方法論は、近年発展が著しい分野だ。本報告ではπ-アリル型の中間体を経てアルケニルニトリルを合成する反応に関するもので、反応を通じて3つのC-H結合が切断されることなる。

著者らはトルエンをベンゾニトリルに変換する反応を報告しており、まずは類似の条件から検討を開始したが、アリルベンゼンを基質とした反応ではまったく生成物が得られなかった。そこで各種触媒、酸化剤を検討した所、塩化鉄(II)を触媒とし、DDQを酸化剤とすることで望みのシンナムニトリルを高い収率で得られる事を見いだした。


アリルベンゼンだけでなく、(E)-プロペニルベンゼン、(Z)-プロペニルベンゼンを基質とした場合にも同じシンナムニトリルが得られる事から、π-アリル中間体を経由していることが示唆された。また重水素化実験などにより、最初のアリル位C-H結合の切断が律速段階であることも明らかとなった。反応の最終物としてニトリルが合成されるため、末端アジド中間体と分岐鎖アジドとの平衡混合物の中で、末端アジドから反応が進行すると考えられている。

各種基質に対して反応を行った所、芳香環と共役したニトリル合成において有効な反応のようだが、これはSET段階での電子供与能によるのだろう。共役した1,3-ジエンだけでなく1,4-ジエンでも同じ生成物を与え、また3置換アルケンが生成するような基質に対しては収率が低めとなっている。

Rh(II) Carbene-Promoted Activation of the Anomeric C−H Bond of Carbohydrates

Mlissa Boultadakis-Arapinis, Pascale Lemoine, Serge Turcaud, Laurent Micouin, and Thomas Lecourt*
J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja1054065

糖類は生体内で重要な作用を有することから、主骨格の何れかの炭素を4置換にすることで生理活性などへどのような影響が出るかを調べる事に興味がもたれている。1位炭素を4置換にするにはラクトンへの求核付加と生じたヘミアセタールからグリコシル化することでケトピラノシドを合成する。しかし、4置換炭素となったことでグリコシル供与体の嵩高さから、受容側の大きさによっては反応が進行しにくかったり、通常2位のアシル基を足がかりとして行うグリコシル化の選択性が低下するなどの欠点があった。本論文では異なったアプローチとして、ロジウムカルベノイドによるC-H結合への選択的な挿入を用いたケトピラノシド合成法を報告している。

望みのC-H結合以外にも挿入する可能性など副反応は考えられたものの、ピラノース誘導体を用いてロジウム源の検討を行ったところ、Rh2(OAc)4を用いた場合に収率よく選択的に反応が進行した。3位の保護基としてはPivの他にはTBDMSを用いても良い結果が得られている。得られた知見を基にグリコシル結合を有する基質でも反応を行っている。α-グリコシル体に相当する基質では速やかに反応が進行したものの、β-グリコシル体では他の結合への挿入も起こってしまったことから多少の条件検討が必要だったとのことだ。また挿入により得られたラクタムはアルミニウムアミドの条件でWeinrebアミドへと定量的に開環している。


既存の方法論ではアノマー位の選択性を出す事が難しい場合もあった点を考えると本方法論はその点に関しては申し分ない。一方で反応後の立体反転は難しい印象をうけることから、2位の立体に依存してアノマー位の立体が決まる点が本方法論の特徴でもあり欠点でもある。いずれにせよシンプルな化学であるが着眼点がおもしろい論文だ。