Fischer Indole Synthesis with Organozinc Reagents

Benjamin A. Haag, Zhi-Guang Zhang, Prof. Dr. Jin-Shan Li, Prof. Dr. Paul Knochel
Angew. Chemie. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201005319

インドール骨格は様々な天然物や合成医薬品に含まれ、それゆえパラジウムを用いる手法をはじめとして様々な方法論が開発されてきた。それでも実際の合成現場では学部レベルの教科書にも記載のある古典的なFischerインドール合成法が行われていることが多いのが実状だろう。本報告では官能基化された亜鉛試薬とジアゾニウム塩から、古典的なFischerインドール合成法と同等の中間体を経て目的のインドール環合成を行っている。古典的な方法と比べて強酸性条件下での高温を必要せず、官能基許容性の高い方法となっている。

上述のように亜鉛試薬のジアゾニウム塩への付加が平衡を介して、Fischerインドール合成と同様の中間体を与えるだろうという推論のもとに本研究は始まっている。実際に反応を行い、反応後にTMS-Clを添加しマイクロウェーブ条件で加熱する事でインドール体を収率よく得る事ができた。特に言及はないが、この閉環条件を見いだすまでには相当の検討があっただろうことは容易に推測可能だ。1級の亜鉛試薬の場合は位置選択性の問題はないが、sec-Bu基のような2級亜鉛試薬の場合には安定な多置換オレフィン中間体に由来するインドール体が選択的に得られるようだ。


見いだした条件で様々な基質を用いて反応を行った所、ニトロ基、ケトン、エステル、ヨウ化アリールなど反応性の高い様々な官能基存在下でも良好な収率で反応が進行している。これらは例えばグリニャール試薬では共存が難しい官能基群であり、亜鉛試薬を用いている利点といえる。2級亜鉛試薬の例としては対称のシクロアルカンを用いており、良好な収率で目的物を得ている。一方でこれらの基質を用いた事で、共に3置換オレフィンとなるような非対称なアルケンでは位置選択性が出ないのだろうということも推測可能だ。また芳香環上の電子が豊富な基質によってはTMS-Clの添加なしでも閉環するようだ。最後に本手法を用いて著名なNSAIDsであるインドメタシンなどを合成している。

本研究はKnochelらが精力的に進めている多官能基化された亜鉛試薬に関する研究の一環だろう。彼らの化学は他の研究者によっても様々な形で用いられており、本報告もマイクロウェーブを用いて少し使いにくい面もあるが、一つ応用例が増えたということになる。