Direct Asymmetric Aldol Reaction of 5H-Oxazol-4-ones with Aldehydes Catalyzed by Chiral Guanidines

Tomonori Misaki*, Gouta Takimoto and Takashi Sugimura*
DOI: 10.1021/ja101216x

アルデヒドやケトンと比べるとエステルやアミドといったカルボン酸誘導体はα位のpKaが高く、その触媒量の塩基によるエノラートの生成は未だ難関の一つといえる。近年いくつかのエステルと等酸化状態にあるエノラートの利用が報告されてきているが、多くは向山型の求核種を事前調製する反応である。このようなエノラート生成のしにくさに加え、α位が二置換の基質では立体的な嵩高さから求核能が低く、さらにアルドール反応においては炭素ー炭素結合形成後でもレトロ反応が問題となる。

本報告ではαーヒドロキシルエステルとして、5-H-オキサゾール-1-オンという環状基質を用いることでα位の嵩高さを軽減し、環状グアニジン型分子触媒存在下でアルドール反応が高い収率、不斉収率で進行することを見いだした。実際の反応においては生成物のアルドール体がシリカゲルによる精製中でレトロ反応を起こしてしまうため、反応後にヒドロキシル基をアセチル基で保護している。



用いている触媒は、一見したところプロリンを母骨格としたJorgensen型の触媒を基に、エステルα位を脱プロトン化できるようにグアニジンにすることで塩基性をあげるようなデザインをしているように感じられる。触媒中のヒドロキシル基による水素結合が重要であることは対象実験から示されており、触媒の構造を嵩高くすることでジアステレオ選択性があがる傾向にあるようだ。

基質としては種々の脂肪族アルデヒドに対して適応可能であり、自己縮合を起こしやすい直鎖型の基質もジアステレ選択性に難があるものの良好な収率、不斉収率で目的物を得ることに成功している。一方で芳香族アルデヒドについてはベンズアルデヒド一例のみであるが、反応がやや遅いことを除けば、収率、選択性ともに問題ない。

触媒の設計も見事だが、用いている基質も珍しいと感じた。というのも本文中にも書いてあるが、アミノ酸を環状に縛ったアズラクトンは近年いろいろな反応の求核種として用いられているものの、それを逆にした5-H-オキサゾール-1-オンは珍しいからだ。著者らによるとTrostらがAAA反応に用いたことがあるが、それ以来使われていないとのこと。魅力がないから他では使われてなかったのか、単に酸素と窒素を逆転させるというシンプルな発想がなかったのか、どちらかわからないがこういう発想は大事にしていきたいもの。